希望之城癌症研究中心hua yu教授的团队发现，在肥胖推动的乳腺癌当中，效应t细胞会被瘦素或者pd-1影响，在转录因子stat3的驱动下发生代谢重编程，以脂肪酸氧化取代糖酵解，作为主要的能量来源。
从吃糖改成烧油，就让效应t细胞防癌抗癌的能力被显著抑制了，而且pd-1通路也可以通过这一途径限制t细胞，所以t细胞的油腻，还可能与免疫治疗的效果有重要关联！这项研究发表在《细胞·代谢》上[1]。
论文的通讯作者hua yu教授
（图片来源：希望之城癌症研究中心）
打仗嘛，打的往往就是后勤。免疫细胞的能量供应和代谢状态，同样决定着它们的杀伤力。比如在浸润肿瘤，深入敌阵之后，效应t细胞会直接和癌细胞争夺宝贵的葡萄糖，抢不到能量的一方，往往就处于下风[2]。
不过效应t细胞还是挺坚强的，并不会断了粮就投降。奇点糕曾经介绍过，在身处劣境时，效应t细胞为了夹缝求生，也可能会主动把代谢模式调整成脂肪酸供能。激活脂肪酸代谢通路，还能增强它们的杀伤力[3]。
但抗癌战场的形势，往往是千变万化的，这种脂肪酸供能的应急套路，也许并不适用于所有场合。
举个反例，在脂肪肝环境中的效应t细胞，脂肪酸供应肯定很充足吧？那按照之前研究的逻辑，它们的杀伤力应该相当强大，直接把所有癌症扼杀在萌芽状态才是。不过现实当中，脂肪肝照样是肝癌的一大危险因素。
脂肪肝的药物治疗，这几年也开始出现曙光啦
（图片来源：pixabay）
这种反差引起了hua yu教授的兴趣，因为她的团队此前发现，氧化脂肪酸供能和糖酵解一样，是癌细胞和效应t细胞都可以采用的代谢途径。
在乳腺癌的肿瘤干细胞当中，氧化脂肪酸供能不仅能加速肿瘤干细胞的增殖，还让它们具有了化疗耐药性[4]。换到效应t细胞身上，这种代谢会不会反而变成了紧箍咒呢？
为了验证这个猜想，研究团队选择了自发性的乳腺癌小鼠模型，用高脂饮食诱导的方式，营造出理想的“肥胖促癌”状态。果不其然，高脂饮食组的小鼠乳腺癌发生得明显更快，肿瘤内浸润的效应t细胞比例也显著偏低。
肥胖不仅会促使癌症加速出现，还会助推转移呢
这种现象，也和研究团队在肥胖/不肥胖患者的乳腺癌样本中，观察到的t细胞浸润比例差异相似。烧油，真的让这些抗癌战士懈怠了。
接下来就该挖一挖机制了，是什么原因让效应t细胞不吃葡萄糖，改烧油了呢？在癌细胞当中，这条供能途径是由jak/stat3信号通路调控的，研究团队自然会先探索这个方向。
敲除stat3基因之后，效应t细胞在同样环境下的活力，立马就回来了。研究团队比较了细胞在敲除基因前后的差异，发现除了氧化脂肪酸供能的水平变化，stat3还同时直接限制了效应t细胞的糖酵解。
不让吃糖，逼着烧油，这一里一外，就给效应t细胞来了个双重限制，干扰素γ等关键的抗肿瘤免疫应答信号分子表达受限，就是这种限制带来的直接影响的一部分。
研究团队继续顺藤摸瓜，发现激活stat3的“上线”之一，就是老熟人pd-1。在效应t细胞表面的pd-1/pd-l1结合之后，stat3调控的代谢重编程就会发生，这很可能就是免疫检查点限制t细胞杀伤力的途径之一。
而除了pd-1，乳腺癌肿瘤微环境中脂肪细胞分泌的瘦素，同样是激活stat3紧箍咒的“唐僧”。它们结合到t细胞表面的瘦素受体，同样会让t细胞懈怠下去。瘦素，又是瘦素，最近奇点糕们可是屡屡批它了。
所以说，免疫治疗真的就像一个精巧的天平，t细胞稍微被拖点后腿，都有可能出事，还记得前段时间的“代谢检查点”吗？这些抗肿瘤战士真是够挑食的，而且还不能单纯好吃好喝供着，油腻了都不行。
参考资料：
1.zhang c, yue c, herrmann a, et al. stat3activation-induced fatty acid oxidation in cd8 t effector cells is criticalfor obesity-promoted breast tumor growth[j]. cell metabolism, 2019.
2.chang c h, qiu j, o’sullivan d, et al.metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancerprogression[j]. cell, 2015, 162(6): 1229-1241.
3.zhang y, kurupati r, liu l, et al.enhancing cd8 t cell fatty acid catabolism within a metabolically challengingtumor microenvironment increases the efficacy of melanoma immunotherapy[j].cancer cell, 2017, 32(3): 377-391. e9.
4.wang t, fahrmann j f, lee h, et al. jak/stat3-regulatedfatty acid β-oxidation is critical for breast cancer stem cell self-renewal andchemoresistance[j]. cell metabolism, 2018, 27(1): 136-150. e5.
头图来源：pixabay
（来源于： 奇点糕奇点网）