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“神药”他汀的作用可不少，除了老本行降血脂之外，还可能具有预防ad和抗癌的作用。研究显示，与癌症关系最为紧密的基因p53突变，会让甲羟戊酸途径失控，而这也正是他汀的作用靶点。
不过他汀抑制住了甲羟戊酸途径之后，又是怎么让癌细胞死亡的？最近一项研究显示，那些癌细胞可能是活活饿死的。
不久前，约翰霍普金斯大学的zhihua jiao和peter devreotes等研究发现，两种他汀类药物——匹伐他汀和氟伐他汀，通过抑制甲羟戊酸途径，导致细胞中香叶基香叶酰二磷酸（ggpp）的耗尽，抑制了癌细胞的大胞饮，让癌细胞无法获得足够的营养而饿死。这一研究发表在pnas上[1]。
大胞饮
（来自gfycat.com）
癌细胞的生存和迁移，听起来像是八竿子打不着的两件事，不过在基因层面上，这两件事的关系好像还挺紧密。一些癌细胞中经常突变的原癌基因和抑癌基因，比如rap、ras、pten等等，就对癌细胞的生存和迁移都有影响[2]。
在一种模式生物盘基网柄菌中的研究也显示，这些基因控制着细胞骨架网络的活动，伸出伪足、大胞饮等活动，都要受到这些基因的影响[3]。
大胞饮，这不正是癌细胞增强适应性的技能之一吗？比如普遍携带kras突变的胰腺癌，大胞饮就十分活跃，可以不断的从细胞外摄取蛋白质，获得谷氨酰胺等重要的营养物质，成为癌中之王。那针对这些影响大胞饮的基因，会不会能找出一些新的抗癌药？
（来自wikimedia.org）
研究人员敲除了盘基网柄菌中的抑癌基因pten，对fda已经批准的药物进行了高通量筛选。在接受测试的2560种药物中，有7种对pten缺失的盘基网柄菌的生长或细胞极性产生了显著的影响。其中效果最明显的是两种他汀类药物——氟伐他汀和匹伐他汀。
在敲除了pten的乳腺癌细胞中，氟伐他汀和匹伐他汀也让癌细胞从最初的纺锤形逐渐变形，在48~72小时内凋亡，而对pten基因正常的癌细胞没有影响。
pten缺陷细胞在他汀作用下变形凋亡
他汀是一类广泛使用的降脂药，通过抑制hmg-coa还原酶，减少甲羟戊酸和胆固醇的合成来降低血脂[4]，而补充甲羟戊酸也能阻止他汀对癌细胞的毒性。进一步研究显示，他汀减少了细胞中香叶基香叶酰二磷酸（ggpp）水平，阻碍了癌细胞里的香叶基香叶酰修饰，进而造成癌细胞的死亡。
缺少ggpp合成酶（ggpps），无法合成ggpp的细胞，在ggpp水平低的培养液中，细胞运动明显减少，最终停止，细胞表面形成的各种凸起也小了很多。而大胞饮的第一步就是要细胞伸出伪足，包裹住被吞的东西，细胞凸起小了，大胞饮是不是也少了？
低ggpp水平下，细胞表面凸起变小
果然，研究人员发现，pten缺陷的乳腺癌细胞，通过大胞饮摄取的蛋白本身就比野生型的少了46%，而匹伐他汀又进一步让pten缺陷细胞的大胞饮摄入减少了41%，严重影响了癌细胞获取营养物质。对野生型细胞的大胞饮，他汀则没有作用。
为了应对大胞饮的减少和营养物质的缺乏，他汀作用下，pten缺陷型细胞只好通过自噬来获取一些营养，自噬标志物lc3-ii水平明显增加。但这也不过是苟延残喘，最终还是被活活“饿死”。
匹伐他汀使pten缺陷细胞中自噬标志物lc3-ii水平升高
此外，对于kras的g12v突变引起的大胞饮增加，他汀也有很好的抑制效果。本身，引入了kras突变的乳腺癌细胞，大胞饮水平比野生型细胞高了87%。而在1μm和2μm的匹伐他汀作用下，kras突变细胞的大胞饮暴降64%和84%，而野生型细胞的大胞饮只分别减少了11%和17%。
目前，这一研究离临床还有一定距离。在后续的研究中，论文通讯作者devreotes计划进一步探究他汀和ggpps抑制剂对人体的影响。或许它们能成为一类新的抗癌药。